THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC

Thành phần hoạt chất

Rivaroxaban.......................10 mg

Thành phần tá dược:

 Lactose monohydrat, microcrystalline cellulose M101, natri croscarmellose, hypromellose 2910 (6 cp), natri lauryl sulfat, magnesi stearat, polyethylen glycol 6000, talc, titan dioxyd, oxyd sắt đỏ.

DẠNG BÀO CHẾ: 

Viên nén bao phim.

Mô tả sản phẩm:

 Viên nén bao phim tròn, màu hồng nhạt, hai mặt trơn, cạnh và thành viên
lành lặn.

CHỈ ĐỊNH

Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), dự phòng DVT và PE tái phát ở người lớn. (Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc đối với bệnh nhân PE không ổn định về huyết động).

CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG

LIỀU DÙNG

Phòng ngừa VTE ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối.

Liều khuyến cáo là 10 mg rivaroxaban uống một lần mỗi ngày. Liều khởi đầu nên được thực hiện trong vòng 6 đến 10 giờ sau khi phẫu thuật, với điều kiện tình trạng cầm máu đã được thiết lập.

Thời gian điều trị phụ thuộc vào nguy cơ của từng bệnh nhân đối với huyết khối tĩnh mạch được xác định bởi loại phẫu thuật:

Sau khi tiến hành đại phẫu khớp háng, bệnh nhân phải được điều trị trong 5 tuần.

Sau khi tiến hành đại phẫu khớp gối cần phải điều trị trong 2 tuần.

Nếu bệnh nhân quên một liều thuốc, phải uống liều rivaroxaban 10 mg ngay khi nhớ ra và ngày hôm sau phải tiếp tục uống thuốc một lần mỗi ngày như lúc trước.

Điều trị và dự phòng tái phát DVT và PE

Liều khuyến cáo cho việc bắt đầu điều trị DVT hoặc PE là rivaroxaban 15 mg hai lần mỗi ngày trong 3 tuần đầu tiên, tiếp theo sau là rivaroxaban 20 mg một lần mỗi ngày để tiếp tục điều trị và dự phòng tái phát DVT và PE.

Thời gian điều trị ngắn (ít nhất 3 tháng) nên được xem xét ở những bệnh nhân bị DVT hoặc PE có nguyên nhân bởi các yếu tố nguy cơ lớn thoáng qua (ví dụ: đại phẫu hoặc chấn thương nặng gần đây). Thời gian điều trị dài hơn nên được xem xét ở những bệnh nhân bị DVT hoặc PE có nguyên nhân không liên quan đến các yếu tố nguy cơ lớn thoáng qua, DVT hoặc PE không rõ nguyên nhân, hoặc có tiền sử DVT hoặc PE tái phát.

Khi dự phòng kéo dài DVT và PE tái phát được chỉ định (sau khi hoàn thành ít nhất 6 tháng điều trị DVT hoặc PE), liều khuyến cáo là 10 mg một lần mỗi ngày. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát DVT hoặc PE, chẳng hạn như những người có nhiều bệnh mắc kèm phức tạp hoặc những người đang được điều trị với rivaroxaban 10mg một lần mỗi ngày mà vẫn tái phát DVT hoặc PE, nên cân nhắc sử dụng liều rivaroxaban 20 mg một lần mỗi ngày.

Thời gian điều trị và việc lựa chọn liều nên được đánh giá cẩn thận về lợi ích điều trị so với nguy cơ xuất huyết tùy từng cá nhân (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Để hỗ trợ việc chuyển đổi liều từ 15 mg sang 20 mg sau ngày thứ 21, áp dụng liệu trình điều trị khởi đầu 4 tuần đầu tiên với rivaroxaban để điều trị DVT/ PE.

Nếu bệnh nhân quên uống một liều 15 mg trong chế độ liều hai lần một ngày (ngày 1 - 21), nên uống rivaroxaban ngay lập tức để đảm bảo đủ 30 mg rivaroxaban mỗi ngày. Trong trường hợp này có thể uống hai viên rivaroxaban 15 mg cùng một lúc. Bệnh nhân nên tiếp tục với liều 15 mg hai lần mỗi ngày như đã khuyến cáo cho những ngày sau.

Nếu bệnh nhân quên uống thuốc trong chế độ liều một lần/ ngày, nên uống rivaroxaban ngay lập tức và tiếp tục trong những ngày sau với liều một lần mỗi ngày như đã khuyến cáo. Không nên gấp đôi liều trong cùng một ngày để bù liều đã quên.

Chuyển từ kháng vitamin K (VKA) sang rivaroxaban

Với bệnh nhân điều trị và dự phòng tái phát DVT, PE, nên ngừng điều trị với VKA và bắt đầu với rivaroxaban khi chỉ số INR ≤ 2,5.

Khi chuyển từ VKA sang rivaroxaban, chỉ số INR sẽ tăng giả sau khi uống rivaroxaban. Chỉ số INR không có giá trị đo lường hoạt tính chống đông của rivaroxaban, và như vậy không nên sử dụng (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Chuyển từ rivaroxaban sang các thuốc kháng vitamin K

Có khả năng chống đông không đầy đủ trong thời gian chuyển tiếp từ rivaroxaban sang VKA. Cần đảm bảo chống đông đầy đủ liên tục trong bất kỳ thời gian chuyển tiếp sang một thuốc chống đông thay thế khác. Cần lưu ý rằng rivaroxaban có thể góp phần làm tăng chỉ số INR.

Ở bệnh nhân chuyển từ rivaroxaban sang VKA, nên sử dụng đồng thời rivaroxaban và VKA cho tới khi chỉ số INR ≥ 2,0. Trong hai ngày đầu tiên của giai đoạn chuyển đổi thuốc, liều VKA điều chỉnh theo test INR được sử dụng sau liều chuẩn VKA. Khi bệnh nhân sử dụng đồng thời rivaroxaban và VKA, nên kiểm tra chỉ số INR trước liều kế tiếp của rivaroxaban nhưng phải sau 24 giờ so với liều trước đó. Khi ngừng sử dụng rivaroxaban, tiến hành xét nghiệm INR 24 giờ sau liều cuối cùng để có kết quả tin cậy (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc và Cách dùng, liều dùng).

Chuyển từ các thuốc chống đông đường tiêm sang rivaroxaban

Ở bệnh nhân hiện đang sử dụng thuốc chống đông đường tiêm, ngừng sử dụng các thuốc chống đông đường tiêm và nên bắt đầu uống rivaroxaban 0 đến 2 giờ trước lần dùng tiếp theo của thuốc tiêm (ví dụ: các thuốc heparin trọng lượng phân tử thấp) hoặc ở thời điểm ngừng các thuốc truyền tĩnh mạch liên tục (ví dụ: heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch).

Chuyển từ rivaroxaban sang các thuốc chống đông đường tiêm

Ngừng uống rivaroxaban và bắt đầu liều đầu tiên của thuốc chống đông đường tiêm vào thời điểm dùng liều rivaroxaban tiếp theo.

Các đối tượng đặc biệt

Suy thận

Dữ liệu lâm sàng hạn chế ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 - 29 mL/ phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban huyết tương tăng lên đáng kể. Vì vậy nên thận trọng khi dùng rivaroxaban ở những bệnh nhân này. Không khuyến cáo sử dụng rivaroxaban trên những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin CrCl < 15 mL/ phút (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính dược động học).

- Để phòng ngừa VTE ở bệnh nhân người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 - 80 mL/ phút) hoặc suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30 - 49 mL/ phút) (xem phần Đặc tính dược động học).

- Để điều trị và dự phòng tái phát DVT và PE không cần điều chỉnh liều so với liều khuyến cáo ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 - 80 mL/ phút) (xem phần Đặc tính dược động học). Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin 30 - 49 mL/ phút) hoặc nặng (độ thanh thải creatinin 15 - 29 mL/ phút): bệnh nhân nên được điều trị 15 mg hai lần/ ngày trong 3 tuần đầu tiên. Sau đó, khi liều khuyến cáo là 20 mg một lần/ ngày nên cân nhắc giảm liều từ 20 mg một lần/ ngày xuống 15 mg một lần/ ngày nếu nguy cơ xuất huyết được đánh giá là nhiều hơn nguy cơ tái phát DVT và PE. Liều khuyến cáo 15 mg là dựa vào các thông số nghiên cứu dược động học và chưa được nghiên cứu ở đối tượng lâm sàng này (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Khi liều khuyến cáo là 10 mg mỗi ngày một lần, không cần phải chỉnh liều từ liều khuyến cáo.

Suy gan:

 Chống chỉ định rivaroxaban ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ xuất huyết có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem phần Chống chỉ định và Đặc tính dược động học).

Người già: 

Không cần chỉnh liều (xem phần Đặc tính dược động học).

Cân nặng cơ thể: 

Không cần chỉnh liều (xem phần Đặc tính dược động học).

Giới tính: 

Không cần chỉnh liều (xem phần Đặc tính dược động học).

Trẻ em:

 Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 0 - 18 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu. Vì vậy, rivaroxaban không được khuyến cáo cho trẻ dưới 18 tuổi.

CÁCH DÙNG

Dùng đường uống.

Thuốc có thể được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần Đặc tính dược động học).

Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, thì có thể nghiền viên thuốc rivaroxaban và trộn với nước hay táo xay nhuyễn ngay trước khi dùng và được dùng qua đường uống.

Viên rivaroxaban nghiền ra có thể được cho qua ống thông dạ dày sau khi chắc chắn việc đặt ống thông đúng. Viên thuốc nghiền ra phải được dùng với một lượng nước nhỏ qua ống thông dạ dày sau đó được đổ thêm nước (xem phần Đặc tính dược động học).

Hoặc theo chỉ dẫn của Thầy thuốc.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định rivaroxaban ở bệnh nhân mẫn cảm với rivaroxaban hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định rivaroxaban ở bệnh nhân đang xuất huyết liên quan lâm sàng.

Tổn thương hoặc tình trạng, nếu được coi là nguy cơ đáng kể đối với chảy máu nghiêm trọng. Có thể bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, sự hiện diện của khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, chấn thương não hoặc cột sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động mạch, phình mạch hoặc lớn bất thường mạch máu nội tủy hoặc trong não.

Chống chỉ định rivaroxaban ở bệnh nhân đang được điều trị với các thuốc chống đông khác (ví dụ heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, ..), các dẫn xuất heparin (fondaparinux,…), các thuốc chống đông dạng uống (warfarin, dabigatran etexilat, apixaban, ...) ngoại trừ các trường hợp cụ thể trong giai đoạn chuyển từ một thuốc chống đông này sang một thuốc chống đông khác (xem phần Cách dùng, liều lượng) hoặc khi UFH được cho ở liều cần thiết để duy trì việc mở ống thông động mạch hoặc tĩnh mạch trung tâm (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có liên quan về mặt lâm sàng kể cả những bệnh nhân xơ gan với xếp loại Child Pugh B và C.

Phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú.

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

Theo dõi lâm sàng phù hợp với điều trị bằng thuốc chống đông máu được khuyến cáo trong suốt thời gian điều trị.

Nguy cơ xuất huyết

Cũng như với các thuốc chống đông khác, những bệnh nhân sử dụng rivaroxaban phải được quan sát cẩn thận đối với các dấu hiệu xuất huyết. Khuyến cáo nên sử dụng thận trọng trong những chứng bệnh có gia tăng nguy cơ xuất huyết. Phải ngưng dùng rivaroxaban nếu có xuất huyết xảy ra.

Trong những nghiên cứu lâm sàng, những xuất huyết niêm mạc (như chảy máu cam, lợi, tiêu hóa, niệu sinh dục bao gồm bất thường âm đạo và tăng chảy máu kinh) và thiếu máu thường được thấy nhiều hơn trong thời gian điều trị rivaroxaban lâu dài so với điều trị VKA. Vì vậy, ngoài theo dõi lâm sàng đầy đủ, thì các test xét nghiệm haemoglobin/ haematocrit có thể có giá trị phát hiện xuất huyết bị che lấp và định lượng mức độ ảnh hưởng trên lâm sàng khi xuất huyết rõ ràng, khi được xem là phù hợp.

Vài phân nhóm bệnh nhân, như được trình bày chi tiết dưới đây, có nguy cơ xuất huyết gia tăng. Những bệnh nhân này phải được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của các biến chứng xuất huyết và thiếu máu một cách cẩn thận sau khi bắt đầu điều trị (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Ở những bệnh nhân được điều trị bằng rivaroxaban để phòng ngừa VTE sau phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp gối hoặc khớp háng, điều này có thể được thực hiện bằng cách khám sức khỏe thường xuyên cho bệnh nhân, theo dõi chặt chẽ việc dẫn lưu vết mổ và đo huyết sắc tố định kỳ.

Bất kỳ sự tụt giảm haemoglobin hay huyết áp không giải thích được phải tìm kiếm vị trí xuất huyết. Mặc dù điều trị với rivaroxaban không cần phải theo dõi thường quy sự phơi nhiễm thuốc, nhưng nồng độ rivaroxaban được đo lường với xét nghiệm định lượng kháng yếu tố Xa được chuẩn định có thể có ích lợi trong những trường hợp ngoại lệ mà sự am hiểu về phơi nhiễm rivaroxaban có thể giúp cho những quyết định về lâm sàng, ví dụ, quá liều và phẫu thuật cấp cứu (xem phần Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Suy thận

Ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/ phút) nồng độ rivaroxaban trong huyết tương có thể tăng lên đáng kể (trung bình 1,6 lần) và có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Rivaroxaban được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 15 - 29 mL/ phút. Không khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/ phút (xem phần Cách dùng, liều dùng và Đặc tính dược động học).

Rivaroxaban nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30 - 49 mL / phút) khi dùng đồng thời các sản phẩm thuốc khác làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Tương tác với các sản phẩm thuốc khác

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời rivaroxaban và thuốc chống nấm nhóm azol dùng đường toàn thân (như ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol) hoặc thuốc ức chế protease HIV (như ritonavir). Những thuốc này là các chất ức chế mạnh cả CYP 3A4 và P-gp. Do đó, các thuốc này làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương đến mức độ có liên quan đến lâm sàng (trung bình gấp 2,6 lần) có thể dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Cần theo dõi cẩn thận nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông cầm máu như thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), acid acetylsalicylic và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrin ( SNRI). Đối với những bệnh nhân có nguy cơ loét đường tiêu hóa, có thể xem xét điều trị dự phòng thích hợp (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Các yếu tố xuất huyết khác

Tương tự như các thuốc chống huyết khối khác, cần thận trọng khi sử dụng rivaroxaban ở các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao như:

- Rối loạn đông máu bẩm sinh hoặc mắc phải.

- Tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được.

- Bệnh đường tiêu hóa khác mà không có vết loét hoạt động có thể dẫn đến biến chứng chảy máu (ví dụ như bệnh viêm ruột, viêm thực quản, viêm dạ dày và bệnh trào ngược dạ dày thực quản).

- Bệnh lý võng mạc do mạch máu.

- Giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi.

Bệnh nhân có van giả

Rivaroxaban không nên được sử dụng để dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân mới thay van động mạch chủ qua da (TAVR). Tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim nhân tạo; do đó, không có dữ liệu nào chứng minh rằng rivaroxaban cung cấp đầy đủ tác dụng chống đông máu cho bệnh nhân này. Điều trị bằng rivaroxaban không được khuyến cáo cho những bệnh nhân này.

Bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid

Thuốc chống đông máu đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC) bao gồm rivaroxaban không được khuyến cáo trên bệnh nhân có tiền sử bệnh huyết khối đã được chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid. Đặc biệt đối với những bệnh nhân với bộ ba dương tính (đối với thuốc chống đông máu lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I) vì việc điều trị bằng DOAC có thể làm tăng tỉ lệ biến cố huyết khối tái phát so với điều trị bằng thuốc kháng vitamin K (VKA) (xem phần Đặc tính dược lực học).

Phẫu thuật gãy xương hông

Rivaroxaban chưa được nghiên cứu trong các nghiên cứu lâm sàng can thiệp trên bệnh nhân phẫu thuật gãy xương hông để đánh giá hiệu quả và độ an toàn.

Những bệnh nhân bị thuyên tắc phổi (PE) có huyết động học không ổn định hoặc bệnh nhân cần làm tan huyết khối hay thủ thuật lấy bỏ vật nghẽn mạch phổi

Rivaroxaban không khuyến cáo điều trị thay thế cho heparin không phân đoạn trên bệnh nhân có thuyên tắc phổi có huyết động học không ổn định hoặc có thể điều trị tan huyết khối hay làm thủ thuật lấy bỏ vật nghẽn mạch phổi do độ an toàn và hiệu quả của rivaroxaban chưa được chứng minh trong những tình huống lâm sàng này.

Gây tê tủy sống/ ngoài màng cứng hoặc chọc dò

Khi gây tê trục thần kinh (tủy sống/ ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống/ ngoài màng cứng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống huyết khối để ngăn chặn biến chứng huyết khối có nguy cơ bị tụ máu tủy sống hoặc ngoài màng cứng có thể dẫn đến liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn.

Nguy cơ này thậm chí còn tăng cao khi sử dụng thủ thuật đặt ống thông ngoài màng cứng hoặc sử dụng đồng thời thuốc cầm máu. Nguy cơ cũng có thể tăng lên do chấn thương hoặc tái chọc dò tủy sống hoặc ngoài màng cứng.

Bệnh nhân nên được thường xuyên theo dõi dấu hiệu và triệu chứng ảnh hưởng trên thần kinh (ví dụ: tê chân hoặc chân yếu, sự bất thường của ruột hoặc bàng quang). Trong trường hợp ghi nhận sự ảnh hưởng thần kinh, cần chẩn đoán và điều trị khẩn cấp.

Bỏ 1 câu

Bác sỹ nên cân nhắc nguy cơ và lợi ích tiềm tàng trước khi can thiệp trục thần kinh ở bệnh nhân đã hoặc sắp dùng thuốc kháng đông để dự phòng huyết khối.

Để giảm nguy cơ chảy máu có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời rivaroxaban và gây tê thần kinh (ngoài màng cứng/ tủy sống) hoặc chọc tủy sống, nên xem xét đặc điểm dược động học của rivaroxaban. Đặt hoặc rút catheter ngoài màng cứng hoặc chọc dò thắt lưng được thực hiện tốt nhất khi tác dụng chống đông máu của rivaroxaban được đánh giá là thấp (xem phần Đặc tính dược động học).

Việc rút ống thông ngoài màng cứng thực hiện sau lần dùng rivaroxaban liều cuối cùng ít nhất 18 giờ. Uống rivaroxaban sớm nhất là 6 giờ sau khi rút bỏ ống thông.

Nếu có sang thương do chọc dò, rivaroxaban nên được uống chậm lại 24 giờ.

Các khuyến nghị về liều lượng trước và sau các thủ thuật xâm lấn và can thiệp phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng và khớp gối

Khi cần tiến hành các thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật, nên ngừng điều trị bằng rivaroxaban tối thiểu 24 giờ trước khi thực hiện can thiệp nếu có thể và dựa trên sự đánh giá lâm sàng của bác sĩ.

Nếu không thể trì hoãn việc thực hiện thủ thuật, thì nên đánh giá sự tăng nguy cơ xuất huyết với tính cấp thiết của can thiệp. Sau khi tiến hành các thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật, nên bắt đầu sử dụng lại rivaroxaban ngay khi có thể miễn là tình trạng lâm sàng cho phép và quá trình cầm máu đầy đủ đã được thiết lập.

Người cao tuổi

Tăng tuổi tác có thể tăng nguy cơ xuất huyết (xem phần Đặc tính dược động học).

Phản ứng trên da

Các phản ứng trên da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens - Johnson/ nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng DRESS, đã được báo cáo trong các khảo sát hậu mãi có liên quan đến việc sử dụng rivaroxaban (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Bệnh nhân dường như có nguy cơ cao nhất với những phản ứng này ở giai đoạn sớm của quá trình điều trị: trong phần lớn trường hợp, các phản ứng khởi phát trong vòng những tuần đầu tiên điều trị. Nên ngừng rivaroxaban khi gặp sự xuất hiện đầu tiên của phát ban da nghiêm trọng (ví dụ lan rộng, nhiều và/ hoặc phồng rộp) hoặc bất kỳ dấu hiệu mẫn cảm nào khác kết hợp với tổn thương niêm mạc.

Liên quan đến tá dược

Lactose monohydrat: không nên sử dụng ở bệnh nhân có vấn đề về dung nạp galactose, thiếu hụt men lactase hoặc bị rối loạn hấp thu glucose - galactose.

Thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi viên, có nghĩa là “không có natri”.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thai

Độ an toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở phụ nữ có thai chưa được thiết lập.

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản. Do độc tính sinh sản tiềm ẩn, nguy cơ chảy máu nội tại và bằng chứng cho thấy rivaroxaban đi qua nhau thai, Rivaroxaban được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai (xem phần Chống chỉ định).

Phụ nữ có khả năng sinh con nên tránh mang thai trong quá trình điều trị với rivaroxaban.

Phụ nữ cho con bú

Độ an toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở phụ nữ cho con bú chưa được thiết lập. Dữ liệu từ động vật cho thấy rivaroxaban được tiết vào sữa. Vì vậy rivaroxaban chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú (xem phần Chống chỉ định). Cần phải quyết định ngưng cho bú hoặc ngưng thuốc điều trị.

Khả năng sinh sản

Không có nghiên cứu cụ thể với rivaroxaban ở người đã được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản của chuột đực và chuột cái, không thấy ảnh hưởng nào.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Rivaroxaban có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Đã có báo cáo về các trường hợp ngất (tần suất: không thường gặp) và choáng váng (tần suất: thường gặp) (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Bệnh nhân gặp phải các phản ứng có hại này không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Ức chế CYP3A4 và P-gp

Dùng đồng thời rivaroxaban và ketoconazol (400 mg một lần/ ngày) hoặc ritonavir (600 mg x 2 lần/ ngày) làm tăng gấp 2,6 lần/ 2,5 lần AUC trung bình rivaroxaban và tăng 1,7 lần/ 1,6 lần Cmax trung bình rivaroxaban cùng với sự tăng đáng kể tác dụng dược lực học của thuốc, có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, việc sử dụng rivaroxaban không được khuyến cáo ở những bệnh nhân đang điều trị toàn thân đồng thời với các thuốc kháng nấm nhóm azol như ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol hoặc các chất ức chế protease HIV. Các hoạt chất này là chất ức chế mạnh cả CYP3A4 và P-gp (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Các hoạt chất chỉ ức chế mạnh một trong các con đường thải trừ rivaroxaban, hoặc CYP3A4 hoặc P-gp, sẽ làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương ở mức độ thấp hơn. Ví dụ, clarithromycin (500 mg 2 lần/ ngày), được xem là một chất ức chế CYP 3A4 mạnh và ức chế P-gp trung bình, khi sử dụng đồng thời dẫn đến AUC trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1,5 lần và Cmax tăng gấp 1,4 lần. Tương tác với clarithromycin có thể không liên quan về mặt lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. (Đối với bệnh nhân suy thận: xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Erythromycin (500 mg 3 lần/ngày), ức chế CYP 3A4 và P-gp ở mức vừa phải, dẫn đến AUC và Cmax trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1,3 lần. Tương tác với erythromycin có thể không liên quan về mặt lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ, erythromycin (500 mg ba lần/ ngày) làm tăng AUC và Cmax trung bình của rivaroxaban tương ứng là 1,8 và 1,6 lần khi so với những đối tượng có chức năng thận bình thường không dùng erythromycin đồng thời. Ở những bệnh nhân có suy thận mức độ trung bình, erythromycin làm tăng AUC và Cmax trung bình của rivaroxaban lên tương ứng là 2,0 và 1,6 lần so với những đối tượng có chức năng thận bình thường không dùng erythromycin đồng thời. Tác dụng của erythromycin phụ thuộc vào mức độ của bệnh suy thận (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Fluconazol (400 mg một lần/ngày), được xem là thuốc ức chế CYP 3A4 vừa phải, dẫn đến tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1,4 lần và tăng Cmax trung bình lên 1,3 lần. Tương tác với fluconazol có thể không liên quan về mặt lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. (Đối với bệnh nhân suy thận: xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Với các dữ liệu lâm sàng có sẵn hạn chế với dronedaron, nên tránh sử dụng đồng thời với rivaroxaban.

Các thuốc chống đông

Sau khi sử dụng phối hợp enoxaparin (40 mg đơn liều) và rivaroxaban (10 mg đơn liều), ghi nhận có tác dụng cộng thêm trên hoạt tính ức chế yếu tố Xa nhưng không có bất kỳ tác động cộng thêm test đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không tác động đến dược động học của rivaroxaban.
Do nguy cơ xuất huyết gia tăng, nên cần chú ý bệnh nhân nếu điều trị đồng thời với bất kỳ các thuốc chống đông khác. (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

NSAIDs/ Các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Sau khi sử dụng đồng thời rivaroxaban (15 mg) và naproxen 500 mg, không thấy có sự kéo dài liên quan đến thời gian xuất huyết về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, đáp ứng dược lực học trên một số bệnh nhân có thể rõ rệt hơn.

Chưa thấy có các tương tác dược động học và dược lực học đáng kể về mặt lâm sàng khi rivaroxaban được dùng đồng thời với 500 mg acid acetylsalicylic.

Clopidogrel (liều nạp 300 mg, sau đó dùng liều duy trì 75 mg) không thấy có tương tác dược động học (với rivaroxaban 15 mg) nhưng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân ghi nhận được sự tăng liên quan đến thời gian xuất huyết, mà không có tương quan đến sự kết tập tiểu cầu, P-selectin hoặc nồng độ của thụ thể GPIIb/ IIIa.

Cần chú ý bệnh nhân nếu điều trị bệnh nhân đồng thời với NSAIDs (bao gồm acid acetylsalicylic) và các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu vì các thuốc này làm tăng nguy cơ xuất huyết (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

SSRIs/ SNRIs

Như các thuốc chống đông khác, có thể có khả năng bệnh nhân bị tăng nguy cơ xuất huyết trong trường hợp dùng đồng thời với SSRIs hoặc SNRIs theo như tác dụng đã được báo cáo của các thuốc này trên tiểu cầu. Khi sử dụng đồng thời với rivaroxaban trong nghiên cứu lâm sàng, tỷ lệ cao hơn đáng kể các biến cố xuất huyết nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng liên quan đến lâm sàng đều gặp ở tất cả các nhóm điều trị.

Warfarin

Việc chuyển đổi cho bệnh nhân từ warfarin (kháng vitamin K) (INR 2,0 - 3,0) sang rivaroxaban (20 mg) hoặc từ rivaroxaban (20 mg) sang warfarin (INR 2,0 - 3,0) làm thời gian prothrombin/ INR (neoplastin) tăng thêm nhiều hơn mức cộng hợp (có thể quan sát giá trị INR tăng lên đến 12), trong khi tác dụng lên trên aPTT, hoạt tính ức chế yếu tố Xa và thrombin nội sinh có khả năng cộng hợp.

Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của rivaroxaban trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể sử dụng các test về hoạt tính ức chế yếu tố Xa, PiCT và HepTest do những xét nghiệm này không bị tác động bởi warfarin. Từ ngày thứ 4 sau khi dùng warfarin trở đi, tất cả các test (bao gồm PT, aPTT, ức chế hoạt tính yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh tác dụng của rivaroxaban.
Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của warfarin trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể đo lường chỉ số INR ở thời điểm rivaroxaban đạt nồng độ đáy (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước) do ở thời điểm đó, rivaroxaban ảnh hưởng đến xét nghiệm ở mức độ nhỏ nhất.

Không ghi nhận tương tác dược động học giữa warfarin và rivaroxaban.

Chất cảm ứng CYP3A4

Sử dụng đồng thời rivaroxaban với rifampicin gây cảm ứng CYP3A4 mạnh dẫn đến giảm gần 50% AUC trung bình của rivaroxaban, song song với việc giảm tác dụng dược lực học của thuốc. Việc sử dụng đồng thời rivaroxaban với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (ví dụ như phenytoin, carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John's Wort (Hypericum perforatum)) cũng có thể dẫn đến giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương. Do đó, nên tránh dùng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh trừ khi bệnh nhân được quan sát chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của huyết khối.

Các liệu pháp đồng thời khác

Không có tương tác dược động học hoặc dược lực học có ý nghĩa lâm sàng khi rivaroxaban phối hợp với midazolam (cơ chất của CYP 3A4), digoxin (cơ chất của P-glycoprotein) hoặc atorvastatin (cơ chất của CYP 3A4 và P-gp) hoặc omeprazol (chất ức chế bơm proton).

Rivaroxaban không ức chế cũng không gây ra bất kỳ CYP đồng dạng giống như CYP3A4 chủ yếu nào khác.

Các thông số xét nghiệm

Các thông số xét nghiệm đông máu (PT, aPTT, HepTest) được cho là có bị ảnh hưởng do phương thức tác dụng của rivaroxaban.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tần suất gặp các ADR của rivaroxaban được tóm tắt theo nhóm hệ cơ quan và tần suất. Tần suất được quy ước như sau: Rất thường gặp (≥ 1/ 10), thường gặp (≥ 1/ 100 đến < 1/1 0), không thường gặp (≥ 1/ 1.000 đến < 1/ 100), hiếm gặp (≥ 1/ 10.000 đến < 1/ 1.000), rất hiếm gặp (< 1/ 10.000), không rõ (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Tất cả các phản ứng có hại sau đây được báo cáo ở bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng pha III hoặc thông qua việc sử dụng sau khi tiếp thị*.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Thường gặp: thiếu máu (bao gồm cả thông số xét nghiệm tương ứng). Ít gặp: tăng tiểu cầu (bao gồm tăng số lượng tiểu cầu)^A, giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch

Không thường gặp: phản ứng dị ứng, viêm da dị ứng, phù mạch và phù dị ứng. Rất hiếm gặp: phản ứng phản vệ bao gồm cả sốc phản vệ.

Rối loạn hệ thần kinh

Thường gặp: chóng mặt, đau đầu. Không thường gặp: xuất huyết não và nội sọ, ngất.

Rối loạn trên mắt

Thường gặp: xuất huyết mắt (bao gồm xuất huyết kết mạc).

Rối loạn trên tim

Không thường gặp: Nhịp tim nhanh.

Rối loạn trên mạch

Thường gặp: hạ huyết áp, tụ máu.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Thường gặp: chảy máu cam, ho ra máu.

Rối loạn tiêu hóa

Thường gặp: xuất huyết nướu răng, xuất huyết đường tiêu hóa (bao gồm cả xuất huyết trực tràng), đau dạ dày ruột và đau bụng, khó tiêu, buồn nôn, táo bón^A, tiêu chảy, nôn^A. Không thường gặp: Khô miệng.

Rối loạn gan mật

Thường gặp: tăng transaminase. Không thường gặp: suy gan, tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm trong máu^A, tăng GGT^A. Hiếm gặp: vàng da, tăng bilirubin liên hợp (cùng hoặc không cùng với tăng ALT), ứ mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan).

Rối loạn da và mô dưới da

Thường gặp: ngứa (bao gồm các trường hợp ngứa toàn thân ít gặp), phát ban, bầm tím, xuất huyết tại chỗ và dưới da. Không thường gặp: mày đay. Rất hiếm gặp: hội chứng Stevens - Johnson/ Nhiễm độc hoại tử biểu bì, hội chứng DRESS.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Thường gặp: đau ở các chi^A. Không thường gặp: tụ máu khớp. Hiếm gặp: xuất huyết cơ. Không rõ: hội chứng chèn ép khoang thứ phát sau xuất huyết.

Rối loạn thận và tiết niệu

Thường gặp: xuất huyết đường tiết niệu (bao gồm tiểu ra máu và rong kinh^B), suy thận (bao gồm creatinin máu tăng, urê máu tăng). Không rõ: suy thận/ suy thận cấp thứ phát sau xuất huyết đủ để gây giảm tưới máu.

Rối loạn chung và tại chỗ dùng thuốc

Thường gặp: sốt^A, phù ngoại vi, giảm sức lực và năng lượng chung (bao gồm cả mệt mỏi và suy nhược). Không thường gặp: cảm thấy không khỏe (bao gồm cả khó chịu). Hiếm gặp: phù tại chỗ^A.

Các xét nghiệm

Không thường gặp: tăng LDH^A, tăng lipase^A, tăng amylase^A.

Tổn thương, độc tính và biến chứng hậu phẫu

Thường gặp: xuất huyết sau phẫu thuật (bao gồm thiếu máu sau phẫu thuật và xuất huyết vết thương), nhiễm trùng, vết thương tiết dịch^A. Hiếm gặp: giả phình mạch^C.

A: quan sát thấy trong phòng ngừa VTE ở bệnh nhân người lớn trải qua phẫu thuật thay thế khớp gối hoặc khớp háng.

B: quan sát thấy trong điều trị DVT, PE và phòng ngừa tái phát rất thường gặp ở phụ nữ < 55 tuổi.

C: quan sát không thường xuyên trong việc ngăn ngừa biến cố huyết khối ở bệnh nhân sau ACS (sau can thiệp mạch vành qua da).

* Phương pháp tiếp cận chọn lọc xác định trước để thu thập biến cố bất lợi đã được áp dụng. Do tỷ lệ gặp các ADR không tăng và không có ADR mới được ghi nhận nên dữ liệu nghiên cứu COMPASS không được bao gồm trong việc tính toán các tần suất.

Mô tả các phản ứng có hại

Do phương thức tác dụng dược lý học, rivaroxaban có thể đi kèm với tăng nguy cơ xuất huyết sâu hoặc nông từ bất kỳ mô hoặc cơ quan nào trong cơ thể, có thể dẫn đến thiếu máu sau xuất huyết. Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nặng (bao gồm cả tử vong) thay đổi tùy theo vị trí và mức độ hoặc phạm vi xuất huyết và/ hoặc thiếu máu (xem phần Quá liều và cách xử trí/ Xử trí thiếu máu). Trong các nghiên cứu lâm sàng, chảy máu niêm mạc (như chảy máu cam, lợi, niệu sinh dục bao gồm chảy máu bất thường âm đạo hoặc tăng kinh nguyệt) và thiếu máu thường được thấy nhiều hơn trong thời gian điều trị rivaroxaban lâu dài so với điều trị VKA. Vì vậy, ngoài theo dõi lâm sàng đầy đủ, các xét nghiệm hemoglobin/ haematocrit có thể có giá trị phát hiện chảy máu ẩn và định lượng mức độ liên quan lâm sàng của chảy máu quá mức, được đánh giá là phù hợp. Nguy cơ xuất huyết tăng lên ở một số nhóm bệnh nhân, như bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được và/ hoặc dùng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Chảy máu kinh nguyệt có thể nhiều hơn và/ hoặc kéo dài. Biến chứng xuất huyết thường được biểu hiện như suy nhược, xanh xao, chóng mặt, đau đầu hoặc sưng tấy không rõ nguyên nhân, khó thở và sốc không giải thích được. Trong một vài trường hợp, ghi nhận được các triệu chứng thiếu máu cục bộ tim như đau ngực hoặc cơn đau thắt ngực, có thể là hậu quả của thiếu máu.

Các biến chứng từ thứ yếu đến xuất huyết nghiêm trọng như hội chứng chèn ép khoang và suy thận do giảm tưới máu cũng đã được báo cáo cho rivaroxaban. Do đó, cần cân nhắc khả năng xuất huyết trong việc đánh giá tình trạng bệnh ở bất kỳ các bệnh nhân được điều trị chống đông.

Nguy cơ xuất huyết tăng lên ở một số nhóm bệnh nhân, như bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được và/ hoặc dùng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Quá liều

Các trường hợp hiếm khi dùng quá liều lên đến 600 mg được báo cáo, mà không có các biến chứng xuất huyết hoặc các phản ứng có hại khác. Do sự hấp thu bị giới hạn, nên tác dụng trần không tăng thêm sự phơi nhiễm huyết tương trung bình được mong đợi ở mức liều trên liều điều trị từ 50 mg trở lên.

Có chất giải độc đặc hiệu (andexanet alfa) đối kháng với tác dụng dược lực học của rivaroxaban.

Sử dụng than hoạt để giảm hấp thu trong trường hợp quá liều rivaroxaban được xem xét.

Xử trí xuất huyết

Trên bệnh nhân uống rivaroxaban nếu xảy ra biến chứng xuất huyết, thì nên tạm ngừng liều điều trị tiếp theo hoặc ngừng hẳn điều trị nếu thích hợp. Rivaroxaban có thời gian bán thải khoảng 5 đến 13 giờ. Việc xử trí cho riêng từng cá nhân tùy theo mức độ nặng và vị trí xuất huyết. Có thể sử dụng các biện pháp điều trị triệu chứng nếu cần thiết, như sử dụng thiết bị ép cơ học (như với chảy máu cam nặng), sự cầm máu trong phẫu thuật với các quy trình kiểm soát xuất huyết, truyền dịch và các biện pháp hỗ trợ huyết động, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương đông lạnh tươi tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) và tiểu cầu.

Nếu không thể kiểm soát tình trạng xuất huyết bằng các biện pháp trên, thì có thể sử dụng thuốc đối kháng chất ức chế yếu tố Xa (andexanet alfa), đối kháng với tác dụng dược lực học của rivaroxaban, hoặc thuốc đảo chiều chất tiền đông máu, chẳng hạn như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC). Nên xem xét đến nồng độ phức hợp prothrombin hoạt hóa cô đặc (APCC) hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp (r-FVIIa). Tuy nhiên, hiện giờ có rất ít kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng những chế phẩm này trên những bệnh nhân dùng rivaroxaban. Khuyến cáo cũng dựa trên dữ liệu phi lâm sàng hạn chế. Việc định lượng lại yếu tố VIIa tái tổ hợp sẽ được cân nhắc và chuẩn độ tùy thuộc vào sự cải thiện tình trạng chảy máu. Tùy thuộc vào tình trạng sẵn có, cần xem xét tư vấn với chuyên gia đông máu trong trường hợp chảy máu nhiều (xem phần Đặc tính dược lực học).

Protamin sulfat và vitamin K không được cho là có ảnh hưởng lên hoạt tính chống đông của rivaroxaban.
Có ít kinh nghiệm về việc sử dụng acid tranexamic và không có kinh nghiệm về việc sử dụng acid aminocaproic và aprotinin trên các bệnh nhân dùng rivaroxaban. Không có lý do lợi ích về mặt khoa học cũng như không có kinh nghiệm sử dụng với các chất cầm máu toàn thân desmopressin ở các bệnh nhân dùng rivaroxaban. Do rivaroxaban gắn kết với protein trong huyết tương cao nên người ta cho rằng không thể thẩm tách được.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC

Nhóm dược lý: Thuốc chống huyết khối, thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa. Mã ATC: B01AF01.

Cơ chế tác dụng

Rivaroxaban là một chất ức chế trực tiếp chọn lọc cao đối với yếu tố Xa có tác dụng qua đường uống.

Sự ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn con đường nội sinh và ngoại sinh của quá trình đông máu, từ đó ức chế hình thành thrombin và phát triển của huyết khối. Rivaroxaban đã được chứng minh không ức chế thrombin (yếu tố II hoạt hóa) và không có tác dụng trên tiểu cầu.

Tác dụng dược lực học

Sự ức chế yếu tố Xa phụ thuộc liều dùng được ghi nhận trên người. Thời gian prothrombin (PT) bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban theo cách phụ thuộc liều với mối tương quan gần với nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu sử dụng neoplastin. Các thuốc thử khác sẽ cho kết quả khác nhau. Kết quả của PT được biểu thị theo giây, bởi chỉ số INR (International Normalized Ratio) chỉ được định cỡ và có giá trị cho coumarin và không được sử dụng cho bất kỳ thuốc chống đông nào khác.

Ở những bệnh nhân trải qua phẫu thuật chỉnh hình lớn, bách phân vi 5/ 95 cho PT (neoplastin) 2 - 4 giờ sau khi uống viên (tức là tại thời điểm có tác dụng tối đa) dao động từ 13 đến 25 giây (giá trị cơ bản trước khi phẫu thuật 12 đến 15 giây).

Trong một nghiên cứu dược lý học lâm sàng về sự đảo ngược dược lực học của rivaroxaban ở đối tượng người lớn khỏe mạnh (n = 22), ảnh hưởng của liều đơn (50 IU / kg) của hai loại PCC khác nhau, PCC 3 yếu tố (Yếu tố II, IX và X) và PCC 4 yếu tố (Yếu tố II, VII, IX và X) được đánh giá. PCC 3 yếu tố làm giảm giá trị neoplastin PT trung bình khoảng 1,0 giây trong vòng 30 phút, so với mức giảm khoảng 3,5 giây được quan sát với PCC 4 yếu tố. Ngược lại, PCC 3 yếu tố có tác động tổng thể lớn hơn và nhanh hơn trong việc đảo ngược những thay đổi trong quá trình tạo thrombin nội sinh so với PCC 4 yếu tố (xem phần Quá liều và cách xử trí).

Thời gian thromboplastin từng phần được kích hoạt (aPTT) và HepTest cũng được kéo dài tùy thuộc vào liều lượng; tuy nhiên, chúng không được khuyến cáo để đánh giá tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Không cần theo dõi các thông số đông máu trong quá trình điều trị bằng rivaroxaban trong thường quy lâm sàng. Tuy nhiên, nếu có chỉ định lâm sàng thì có thể đo nồng độ rivaroxaban bằng các xét nghiệm định lượng kháng yếu tố Xa đã hiệu chuẩn (xem phần Đặc tính dược động học).

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Rivaroxaban được hấp thu nhanh, với nồng độ tối đa (Cmax) sau 2 - 4 giờ uống thuốc.
Rivaroxaban hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường uống và sinh khả dụng đường uống cao (80 - 100%) với viên 2,5 mg và 10 mg, bất kể uống thuốc ở tình trạng đói/ no. Việc sử dụng thuốc cùng với thức ăn không làm ảnh hưởng đến AUC hoặc Cmax của rivaroxaban ở liều 2,5 mg và 10 mg.

Rivaroxaban viên nén 2,5 mg và 10 mg có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Dược động học của rivaroxaban xấp xỉ tuyến tính lên đến khoảng 15 mg x 1 lần/ ngày. Ở liều cao hơn rivaroxaban thể hiện sự hấp thu hạn chế với sinh khả dụng giảm và tốc độ hấp thu giảm khi tăng liều. Điều này thể hiện rõ hơn ở trạng thái đói so với trạng thái no. Tính biến thiên về dược động học của rivaroxaban ở mức vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) giới hạn từ 30% đến 40%, trừ ngày phẫu thuật và ngày hôm sau khi sự thay đổi về mức độ phơi nhiễm cao (70%).

Sự hấp thu rivaroxaban tùy thuộc vào vị trí phóng thích thuốc trong đường tiêu hóa. Giảm 29% và 56% AUC và Cmax được so sánh đối với viên thuốc được báo cáo khi rivaroxaban nghiền nhỏ được phóng thích trong đoạn gần của ruột non. Sự phơi nhiễm còn giảm thêm khi thuốc được phóng thích trong đoạn xa của ruột non, hay trong đại tràng đoạn lên. Nên tránh sử dụng rivaroxaban qua đường dạ dày vì điều này có thể dẫn đến giảm hấp thu và sự phơi nhiễm liên quan đến thuốc.

Tính sinh khả dụng (AUC và Cmax) có thể so sánh đối với rivaroxaban 20 mg nghiền ra dùng cho đường uống trộn với nước táo hay dịch treo trong nước và dùng qua ống thông dạ dày tiếp theo là thức ăn lỏng, được so sánh với uống nguyên viên thuốc. Đặc điểm dược lực học của rivaroxaban có thể dự đoán, tỉ lệ với liều, nên các kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các liều rivaroxaban thấp hơn.

Phân bố

Gắn kết protein trong huyết tương ở người cao, xấp xỉ khoảng 92% đến 95% với albumin huyết tương là thành phần gắn kết chính. Thể tích phân bố ở mức trung bình với Vss khoảng 50 L.

Chuyển hóa và thải trừ

Trong liều rivaroxaban uống vào có khoảng 2/ 3 liều bị thoái biến theo chuyển hóa, với một nửa sau đó được thải trừ qua thận và một nửa kia bị thải trừ qua phân. 1/ 3 liều dùng còn lại thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, phần lớn qua sự bài tiết chủ động của thận.

Rivaroxaban được chuyển hóa qua các cơ chế CYP 3A4, CYP 2J2 và cơ chế không phụ thuộc CYP. Sự thoái biến do oxyd hóa nhóm morpholinon và thủy phân các liên kết amid là các vị trí chủ yếu của sự biến đổi sinh học. Theo các nghiên cứu in vitro thì rivaroxaban là một cơ chất của các protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và B crp (protein kháng ung thư vú).

Rivaroxaban ở dạng không đổi là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người với sự có mặt của các chất chuyển hóa không quan trọng hoặc có hoạt tính đang lưu hành. Độ thanh thải toàn phần của rivaroxaban là khoảng 10 L/ giờ, được xếp vào nhóm thuốc có độ thanh thải thấp. Sự thải trừ rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán thải khoảng 5 - 9 giờ ở người trẻ và khoảng 11 - 13 giờ ở người cao tuổi.

Các đối tượng đặc biệt

Giới tính

Giữa bệnh nhân nam và nữ không có sự khác biệt về dược động học và dược lực học liên quan lâm sàng.

Người cao tuổi

Ở bệnh nhân cao tuổi, nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở người trẻ tuổi với giá trị AUC trung bình cao hơn xấp xỉ gấp 1,5 lần, phần lớn do giảm (rõ ràng) độ thanh thải toàn phần và độ thanh thải qua thận. Không cần thiết phải chỉnh liều.

Cân nặng

Các mức thái cực của cân nặng cơ thể (< 50 kg so với > 120 kg) chỉ có ảnh hưởng nhỏ lên nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (dưới 25%). Không cần thiết phải chỉnh liều.

Sự khác biệt về dân tộc

Không có sự khác nhau về dược động học và dược lực học liên quan lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, người Mỹ gốc Phi, Tây Ba Nha hoặc Bồ Đào Nha, Nhật bản và Trung Quốc.

Suy giảm chức năng gan

Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan ở mức độ nhẹ (được xếp loại Child Pugh A) dược động học của rivaroxaban chỉ thay đổi nhỏ (trung bình AUC của rivaroxaban tăng 1,2 lần), gần như tương đương với mức đạt được ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình (được xếp loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể, gấp 2,3 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh. AUC không gắn kết tăng gấp 2,6 lần. Những bệnh nhân này cũng bị giảm thải trừ rivaroxaban qua thận, tương tự như những bệnh nhân suy thận trung bình. Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng.

Sự ức chế hoạt động của yếu tố Xa tăng gấp 2,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh; sự kéo dài PT tương tự tăng gấp 2,1 lần. Bệnh nhân suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình thường nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn đến đồ thị biểu diễn mối quan hệ Dược động học/ Dược lực học (PK/ PD) giữa nồng độ và PT trở nên dốc đứng hơn.
Chống chỉ định rivaroxaban ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu, dẫn đến nguy cơ xuất huyết trên lâm sàng, kể cả bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem phần Chống chỉ định).

Suy giảm chức năng thận

Sự phơi nhiễm của rivaroxaban tăng lên ngược lại với sự giảm chức năng thận được đánh giá qua độ thanh thải creatinin. Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ (CrCl: 50 - 80 mL/ phút), trung bình (CrCl 30 - 49 mL/ phút) và nặng (CrCl 15 - 29 mL/ phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết thanh (AUC) lần lượt tăng gấp 1,4, 1,5 và 1,6 lần. Sự tăng tác dụng dược lực học tương ứng rõ rệt hơn.

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ, trung bình và nặng, sự ức chế hoạt động của yếu tố Xa nói chung tăng lần lượt gấp 1,5, 1,9 và 2,0 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh, sự kéo dài PT tương tự tăng tương ứng là gấp 1,3, 2,2 và 2,4 lần. Không có dữ liệu về bệnh nhân có CrCl < 15 mL/ phút.

Do tính liên kết cao với protein huyết tương, rivaroxaban không được cho là có thể thẩm tách được.

Khuyến cáo không sử dụng thuốc ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/ phút.

Nên thận trọng khi sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng có độ thanh thải creatinin 15 - 29 mL/ phút (xem phần Cách dùng, liều dùng, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân

Ở những bệnh nhân dùng rivaroxaban để phòng ngừa VTE cấp tính 10 mg ngày một lần, nồng độ trung bình hình học (khoảng dự đoán 90%) 2 - 4 giờ và khoảng 24 giờ sau liều (đại diện tương đối cho nồng độ tối đa và tối thiểu trong khoảng thời gian dùng thuốc) tương ứng là 101 (7 - 273) và 14 (4 - 51) mcg/ L.

Mối quan hệ dược động học/ dược lực học

Mối quan hệ dược động học/ dược lực học (PK/ PD) giữa nồng độ rivaroxaban trong huyết tương và một số tiêu chí về dược lực học (ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) đã được đánh giá sau khi dùng một khoảng rộng các liều (5 - 30 mg ngày hai lần). Mối quan hệ giữa nồng độ rivaroxaban và độ hoạt động yếu tố Xa được mô tả tốt nhất bằng mô hình Emax. Đối với PT, mô hình tuyến tính có điểm cắt thường mô tả dữ liệu tốt hơn. Tùy thuộc vào các thuốc thử PT khác nhau được sử dụng, độ dốc khác nhau đáng kể. Khi sử dụng neoplastin PT, PT cơ sở là khoảng 13 giây và độ dốc khoảng 3 đến 4 giây / (100 mcg/ L). Kết quả phân tích PK/ PD trong nghiên cứu pha II và III phù hợp với dữ liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân, yếu tố cơ bản Xa và PT bị ảnh hưởng bởi phẫu thuật dẫn đến sự khác biệt về độ dốc nồng độ - PT giữa ngày sau phẫu thuật và trạng thái ổn định.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: 

Hộp 1 vỉ x 14 viên nén bao phim.

HẠN DÙNG:

 24 tháng kể từ ngày sản xuất.