1. Thành phần

Một viên nén Galvus chứa 50mg vildagliptin.

Phần hoạt chất: Vildagliptin 50mg

Tá dược:

Lactose khan, cellulose vi tinh thể, natri starch glycolate, magnesi stearate.

Công thức dược phẩm có thể khác nhau giữa các nước.

2. Công dụng (Chỉ định)

Galvus được chỉ định như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn và luyện tập để cải thiện sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 (T2DM).

* Dưới dạng đơn trị liệu.

* Trong phối hợp hai loại thuốc

- Với metformin khi chế độ ăn, luyện tập và metformin đơn độc không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

- Với một sulphonylurea (SU) khi chế độ ăn, luyện tập và sulphonylurea đơn độc không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

- Với một thiazolidinedione (TZD) khi chế độ ăn, luyện tập và thiazolidinedione không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

* Trong phối hợp ba loại thuốc.

- Với một sulphonylurea và metformin khi chế độ ăn, luyện tập và điều trị kép bằng những thuốc này không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ

Galvus cũng được chỉ định phối hợp với insulin (có hoặc không có metformin) khi chế độ ăn, luyện tập và liều insulin ổn định không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

Galvus cũng được chỉ định phối hợp ngay từ đầu với metformin ở những bệnh nhân tiểu đường type 2 (T2DM) không được kiểm soát đầy đủ chỉ bằng chế độ ăn và tập luyện.

3. Cách dùng - Liều dùng

Liều lượng

Kiểm soát việc điều trị đái tháo đường nên tùy theo từng bệnh nhân.

Liều được khuyến cáo của Galvus là 50mg một hoặc hai lần mỗi ngày. Liều tối đa của Galvus là 100mg một ngày.

Trong đơn trị liệu, và trong điều trị phối hợp với Metformin, với một TZD hoặc với insulin (có hoặc không có Metformin), liều được khuyến cáo của Galvus là 50mg hoặc 100mg mỗi ngày.

Trong điều trị phối hợp hai loại thuốc với một sulphonylurea, liều được khuyến cáo của Vildagliptin là 50mg một lần một ngày, ở nhóm bệnh nhân này, vildagliptin 100mg/ngày không hiệu quả hơn vildagliptin 50mg, 1 lần/ngày.

Trong điều trị phối hợp 3 loại thuốc với metformin và một SU, liều được khuyến cáo của Galvus là 100mg mỗi ngày.

Nếu sự kiểm soát đường huyết chặt chẽ hơn cần đến liều dùng trên liều vildagliptin tối đa hàng ngày được khuyến cáo, có thể xem xét bổ sung các thuốc điều trị đái tháo đường khác như metformin, một sulphonylurea, một thiazolidinedione hoặc insulin.

Nhóm bệnh nhân mục tiêu

Người lớn từ 18 tuổi trở lên.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều Galvus ở bệnh nhân suy thận nhẹ. Ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), liều Galvus được khuyến cáo là 50mg, 1 lần/ngày (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG - Dược động học, mục Các nhóm bệnh nhân đặc biệt).

Suy gan

Không khuyến cáo dùng Galvus cho bệnh nhân suy gan, kể cả bệnh nhân có ALT hoặc AST trước điều trị > 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG - Dược động học, mục Các nhóm bệnh nhân đặc biệt)

Bệnh nhân cao tuổi

Ở những bệnh nhân >= 65 tuổi và >= 75 tuổi được điều trị bằng Galvus, không quan sát thấy sự khác biệt về độ an toàn tổng thể, sự dung nạp hoặc hiệu quả giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi này với những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Do đó không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG - Dược động học, mục Các nhóm bệnh nhân đặc biệt).

Bệnh nhân trẻ em

Galvus chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dưới 18 tuổi, do đó không khuyến cáo dùng Galvus cho bệnh nhân trẻ em (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG - Dược động học, mục Các nhóm bệnh nhân đặc biệt).

Cách dùng

Dùng đường uống.

Galvus có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG - Hấp thu).

Liều 50mg nên được uống một lần một ngày vào buổi sáng. Liều 100mg nên được chia thành 2 liều 50mg, uống vào buổi sáng và buổi tối.

Nếu bỏ lỡ một liều Galvus, cần uống ngay khi bệnh nhân nhớ ra. Không nên uống một liều gấp đôi trong cùng một ngày.

- Quá liều

Dấu hiệu và triệu chứng

Ở những người khỏe mạnh (7 - 14 người mỗi nhóm điều trị), Galvus được dùng ở các liều 25, 50, 100, 200, 400 và 600mg, 1 lần/ngày trong 10 ngày liên tiếp. Các liều đến 200mg đã được dung nạp tốt. Ở liều 400mg, có 3 trường hợp đau cơ, các trường hợp riêng lẻ về dị cảm nhẹ và thoáng qua, sốt, phù và tăng thoáng qua về nồng độ lipase (gấp 2 lần giới hạn trên của mức bình thường), ở liều 600mg, một người bị phù bàn chân và bàn tay và nồng độ creatine phosphokinase (CPK) tăng cao, kèm theo tăng aspartate aminotransferase (AST), protein phản ứng C (CRP) và myoglobin. Thêm ba người ở nhóm liều này có biểu hiện phù cả hai bàn chân, kèm theo dị cảm ở 2 trường hợp. Tất cả các triệu chứng và bất thường về xét nghiệm mất đi sau khi ngừng thuốc nghiên cứu.

Xử trí

Galvus không thể được loại bỏ bằng thẩm tách, tuy nhiên chất chuyển hóa chính do thủy phân (LAY151) có thể loại bỏ bằng thẩm tách máu.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Galvus cho bệnh nhân đã biết bị quá mẫn với vildagliptin hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc (xem phần MÔ TẢ VÀ THÀNH PHẦN, mục Tá dược).

5. Tác dụng phụ

Khái quát dữ liệu an toàn

Độ an toàn và khả năng dung nạp của Vildagliptin (50mg ngày 1 lần, 50mg ngày 2 lần và 100mg ngày 1 lần) đã được đánh giá bằng cách tổng hợp dữ liệu từ hơn 11.000 bệnh nhân trên 36 nghiên cứu pha II và III (gồm 3 nghiên cứu nhãn mở) trong thời gian từ 12 đến hơn 104 tuần. Các nghiên cứu được sử dụng trong phân tích gộp này đã đánh giá Vildagliptin trong đơn trị liệu, trị liệu bổ trợ với các thuốc chống đái tháo đường đường uống (metformin, TZD, SU và insulin) và trị liệu phối hợp khởi đầu với metformin hoặc pioglitazone. Bệnh nhân không dùng Vildagliptin (tất cả ở các nhóm đối chứng) chỉ được dùng giả dược hoặc metformin, TZD, SU, acarbose hoặc insulin. Để tính toán tần suất các phản ứng bất lợi trong các chỉ định riêng rẽ, dữ liệu an toàn từ một tập hợp con của các nghiên cứu có kiểm chứng chủ yếu trong thời gian ít nhất 12 tuần đã được xem xét. Dữ liệu an toàn thu được từ các bệnh nhân sử dụng Vildagliptin ở liều 50mg (một lần một ngày) hoặc 100mg (50mg hai lần mỗi ngày hoặc 100mg một lần một ngày) như đơn trị liệu hoặc trị liệu phối hợp với các thuốc khác.

Đa số các phản ứng phụ trong những thử nghiệm này là nhẹ và thoáng qua, không cần phải ngừng điều trị. Không có sự liên quan giữa những phản ứng phụ này với tuổi, chủng tộc, thời gian dùng thuốc hoặc liều lượng hàng ngày.

Những trường hợp phù mạch hiếm gặp đã được báo cáo khi dùng vildagliptin với một tỷ lệ tương tự như ở nhóm đối chứng. Tỉ lệ cao hơn về các trường hợp này đã được báo cáo khi dùng vildagliptin phối hợp với thuốc ức chế enzyme chuyển angiotensin (ACE-Inhibitor). Đa số các trường hợp đều có mức độ nhẹ và qua đi khi tiếp tục điều trị bằng vildagliptin.

Các trường hợp hiếm gặp về rối loạn chức năng gan (kể cả viêm gan) đã được báo cáo. Trong những trường hợp này, bệnh nhân thường không có triệu chứng, không có di chứng lâm sàng và các xét nghiệm chức năng gan trở về bình thường sau khi ngừng điều trị. Trong các dữ liệu của các thử nghiệm đơn trị liệu và điều trị kết hợp có đối chứng trong thời gian đến 24 tuần, tỉ lệ tăng ALT hoặc AST >= 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (theo phân loại hiện nay dựa vào ít nhất 2 lần đo liên tiếp hoặc lúc thăm khám cuối cùng trong quá trình điều trị) là 0,2% đối với vildagliptin 50mg/ngày, 0,3% đối với vildagliptin 50mg, 2 lần/ngày và 0,2% đối với tất cả chất so sánh. Sự tăng các transaminase này thường không có triệu chứng, về bản chất không tiến triển và không đi kèm với ứ mật hoặc vàng da.

Tóm tắt các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng

Các phản ứng phụ đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng Galvus trong các nghiên cứu mù đôi dưới dạng đơn trị liệu và điều trị kết hợp được liệt kê dưới đây, đối với mỗi chỉ định, theo hệ thống phân loại nhóm cơ quan Med DRA và theo tần suất tuyệt đối. Trong mỗi phân loại theo hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi của thuốc được xếp hạng theo tần suất. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, các tần suất cho mỗi phản ứng bất lợi được dựa trên quy ước như sau (CIOMS III): rất thường gặp ( >= 1/10); thường gặp ( >= 1/100 đến < 1/10); ít gặp ( >= 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp ( >= 1/10.000, đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Đơn trị liệu

Tỉ lệ chung về ngừng thuốc trong các thử nghiệm đơn trị liệu do phản ứng phụ không cao hơn đối với bệnh nhân điều trị bằng vildagliptin với liều 50mg, 1 lần/ngày (0,2%) hoặc vildagliptin với liều 50mg, 2 lần/ngày (0,1%) so với giả dược (0,6%) hoặc thuốc so sánh (0,5%).

Trong các nghiên cứu đơn trị liệu, hạ đường huyết ít gặp, tỉ lệ được báo cáo là 0,5% bệnh nhân (2 trong số 409) được điều trị bằng vildagliptin 50mg, 1 lần/ngày và 0,3% bệnh nhân (4 trong số 1.373) được điều trị bằng vildagliptin 50mg, 2 lần/ngày so với 0,2% bệnh nhân (2 trong số 1.082) ở nhóm được điều trị bằng một thuốc so sánh hoặc dùng giả dược và không có trường hợp nào nặng hoặc nghiêm trọng được báo cáo.

Galvus không ảnh hưởng đến cân nặng khi dùng đơn trị liệu.

Bảng 1: Các phản ứng phụ đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng Galvus 50mg, 1 lần/ngày (n = 409) hoặc 50mg, 2lần/ngày (n = 1373) dưới dạng đơn trị liệu trong các nghiên cứu mù đôi

Các thử nghiệm lâm sàng dài hạn đến 2 năm không cho thấy bất kỳ dấu hiệu nào thêm về tính an toàn hoặc các nguy

7. Dược lý

- Dược lý

Cơ chế tác dụng (MOA)

Vildagliptin, một chất thuộc nhóm thuốc tăng cường chức năng tiểu đảo tụy, là chất ức chế dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) mạnh và chọn lọc nên cải thiện được sự kiểm soát đường huyết. Sự ức chế DPP-4 của Vildagliptin làm tăng nồng độ các hormone incretin GLP-1 (glucagon-like peptide 1) và GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) nội sinh lúc đói và sau bữa ăn.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sau khi uống lúc đói, vildagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương được quan sát thấy sau 1,75 giờ. Dùng cùng với thức ăn làm giảm nhẹ tốc độ hấp thu của vildagliptin, được đặc trưng bởi nồng độ đỉnh giảm 19% và có sự chậm lại về thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương đến 2,5 giờ. Không có thay đổi về mức độ hấp thu và thức ăn không làm thay đổi mức tiếp xúc toàn bộ (AUC).

Phân bố

Vildagliptin gắn kết kém với protein huyết tương (9,3%) và phân bố bằng nhau giữa huyết tương và hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình của vildagliptin ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch (V_ss) là 71 lít gợi ý thuốc được phân bố ở ngoài mạch.

Biến đổi sinh học/Chuyển hóa

Chuyển hóa là đường thải trừ chính của vildagliptin ở người, chiếm 69% liều dùng. Chất chuyển hóa chính LAY151 không có hoạt tính dược lý và là sản phẩm thủy phân của nhóm chức cyano chiếm 57% liều dùng, tiếp theo là sản phẩm thủy phân nhóm chức amid (4% liều dùng). DPP-4 đóng góp một phần vào sự thủy phân của vildagliptin như đã được chứng minh trong một nghiên cứu in vivo dùng chuột cống thiếu hụt DPP-4. Vildagliptin không bị chuyển hóa bởi các enzym cytochrom P450 ở bất kỳ mức độ nào có thể định lượng được. Các nghiên cứu in vitro cho thấy vildagliptin không ức chế hoặc gây cảm ứng các enzyme cytochrom P450.

Thải trừ

Sau khi uống [¹⁴C]-vildagliptin, khoảng 85% liều dùng được bài tiết vào nước tiểu và 15% được tìm thấy ở phân. Vildagliptin dạng không đổi bài tiết qua thận chiếm 23% liều dùng sau khi uống. Sau khi tiêm tĩnh mạch cho người khỏe mạnh, độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của vildagliptin là 41 lít/giờ và độ thanh thải thận của vildagliptin là 13 lít/giờ. Thời gian bán thải trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng 2 giờ. Thời gian bán thải sau khi uống khoảng 3 giờ và không phụ thuộc vào liều dùng.

Sự tuyến tính

Vildagliptin được hấp thu nhanh với sinh khả dụng tuyệt đối đường uống là 85%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của vildagliptin và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) gần như tăng tỉ lệ với liều dùng trong phạm vi liều điều trị.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Giới tính

Không quan sát thấy sự khác nhau về dược động học của Galvus giữa các đối tượng nam và nữ với khác biệt về tuổi tác và chỉ số khối cơ thể (BMI). Sự ức chế DPP-4 của Galvus không bị ảnh hưởng bởi giới tính.

Béo phì

BMI không cho thấy bất kỳ ảnh hưởng nào đến các thông số dược động học của Galvus. Sự ức chế DPP-4 của Galvus không bị ảnh hưởng bởi BMI.

Suy gan

Ảnh hưởng của suy chức năng gan trên dược động học của Galvus đã được nghiên cứu trên những người bị suy gan ở mức độ nhẹ, trung bình và nặng dựa vào thang điểm Child-Pugh (trong khoảng từ 6 là mức độ nhẹ đến 12 là mức độ nặng) so với người có chức năng gan bình thường. Mức tiếp xúc với Galvus (100mg) sau một liều duy nhất ở người bị suy gan nhẹ và trung bình giảm (20% và 8% theo thứ tự tương ứng), trong khi mức tiếp xúc với Galvus ở người bị suy gan nặng tăng 22%.

Sự thay đổi tối đa (tăng hoặc giảm) về mức tiếp xúc với Galvus khoảng 30% nhưng không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Không có mối tương quan giữa mức độ suy chức năng gan và sự thay đổi về mức tiếp xúc với Galvus.

Không khuyến cáo dùng Vildagliptin cho bệnh nhân bị suy gan kể cả bệnh nhân có ALT hoặc AST trước điều trị > 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Suy thận

AUC của Vildagliptin tăng trung bình 1,4; 1,7 và 2 lần ở các bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa và nặng, theo thứ tự, so với người bình thường. AUC của các chất chuyển hóa LAY151 tăng 1,6; 3,2 và 7,3 lần và AUC của BQS867 tăng 1,4; 2,7 và 7,3 lần ở các bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa và nặng, theo thứ tự, so với người tình nguyện khỏe mạnh. Dữ liệu hạn chế ở các bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cho thấy mức tiếp xúc vildagliptin tương tự như mức tiếp xúc ở các bệnh nhân suy thận nặng. Nồng độ LAY151 ở các bệnh nhân ESRD cao hơn khoảng 2 - 3 lần so với các bệnh nhân suy thận nặng. Khuyến cáo chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).

Người cao tuổi

Ở những người cao tuổi khỏe mạnh (> 70 tuổi), mức tiếp xúc toàn bộ với Galvus (100mg, 1 lần/ngày) tăng 32% với nồng độ đỉnh trong huyết tương tăng 18% so với người trẻ tuổi khỏe mạnh (18-40 tuổi). Những thay đổi này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Sự ức chế DPP-4 của Galvus không bị ảnh hưởng do tuổi tác trong những nhóm tuổi được nghiên cứu.

Trẻ em

Chưa có dữ liệu về dược động học.

Nhóm chủng tộc

Không có bằng chứng cho thấy chủng tộc có ảnh hưởng đến dược động học của Galvus.

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Dùng vildagliptin dẫn đến ức chế nhanh và hoàn toàn hoạt tính của DPP-4. Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, dùng vildagliptin dẫn đến ức chế hoạt tính enzyme DPP-4 trong thời gian 24 giờ.

Bằng cách làm tăng nồng độ nội sinh của các hormon incretin này, Vildagliptin làm tăng tính nhạy cảm của tế bào beta đối với glucose, dẫn đến cải thiện sự tiết insulin phụ thuộc glucose. Điều trị với liều 50 - 100mg/ ngày cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 cải thiện đáng kể các yếu tố chỉ điểm chức năng của tế bào beta. Mức độ cải thiện chức năng tế bào beta phụ thuộc vào mức độ suy giảm ban đầu; ở người không bị đái tháo đường (đường huyết bình thường), vildagliptin không kích thích tiết insulin hoặc không làm giảm nồng độ glucose huyết.

Bằng cách làm tăng nồng độ GLP-1 nội sinh vildagliptin làm tăng tính nhạy cảm của tế bào alpha đối với glucose, dẫn đến tiết glucagon phù hợp với mức glucose hơn. Sự giảm tiết glucagon không phù hợp trong bữa ăn đến lượt nó lại làm giảm sự đề kháng insulin.

Sự gia tăng tỷ lệ insulin/glucagon trong tăng đường huyết do tăng nồng độ hormone incretin làm giảm sản xuất glucose ở gan lúc đói và sau bữa ăn, dẫn đến giảm đường huyết.

Tác dụng đã biết về sự tăng nồng độ GLP-1 làm chậm rỗng dạ dày không được quan sát thấy khi điều trị bằng vildagliptin. Ngoài ra, đã quan sát thấy sự giảm lipid huyết sau bữa ăn không liên quan với tác dụng qua trung gian incretin của vildagliptin để cải thiện chức năng tiểu đảo tụy.

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

Không bảo quản trên 30°C, tránh ẩm. Giữ thuốc trong bao bì gốc.

Không dùng Galvus quá hạn sử dụng được ghi “EXP” trên bao bì.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Novartis.